经皮冠状动脉介入治疗后血小板治疗进展
发布时间：2022-01-14 15:34:14
发布者：创始人
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摘要
抗血小板治疗是接受经皮冠状动脉介入治疗患者术后的基础治疗，近年来新的抗血小板治疗策略层出不穷，但平衡出血与缺血风险仍然是当前的研究热点。该文将重点解读2021年发布的抗血小板治疗领域的重要研究，包括STOPDAPT-2 ACS、MASTER-DAPT、HOST-EXAM等，以期为临床实践提供指导。
长期以来，双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）一直是接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后患者预防冠状动脉和脑血管血栓事件发生的标准治疗方法，但如何平衡抗血小板治疗中的出血与缺血风险仍是当前的研究热点［1］。近期已有研究表明，某些患者可从缩短或延长DAPT时间中获益［2］。此外，新抗栓策略（如长期P2Y12受体抑制剂单药疗法、抗血小板治疗基础上应用低剂量Xa因子抑制剂，以及血小板功能或基因型指导的升阶或降阶治疗）也显示出良好的有效性和安全性［1］。
从2021年美国心脏病学会（ACC）年会到欧洲心脏病学会（ESC）年会，我们见证了多项抗栓相关研究领域重磅成果的公布，如STOPDAPT-2 ACS、MASTER-DAPT、HOST-EXAM等。这些研究分别从急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）急性期的降阶治疗、特殊人群抗栓策略、长期单药抗血小板治疗（single antiplatelet therapy，SAPT）药物选择等方面，探索了不同抗血小板治疗策略对PCI术后患者的净临床获益，具有重要的临床指导意义。本文重点解读2021年抗栓领域的重要研究，以期为临床实践提供指导。
2021年ESC年会期间发布的STOPDAPT-2 ACS研究是由日本学者发起的系列研究之一，复制了已发表的STOPDAPT-2研究方案［3］，但仅入选ACS患者，排除了高出血风险人群。旨在第二代药物洗脱支架置入后的ACS患者中比较，1个月DAPT（其后采用氯吡格雷SAPT）与传统12个月DAPT的安全性和有效性。结果显示，ACS患者PCI术后1年时，接受1个月DAPT与12个月DAPT的患者相比，在净不良临床事件［包括心血管死亡/心肌梗死/明确的支架血栓/卒中/心肌梗死溶栓试验（TIMI）定义的大出血和小出血］发生率方面未达到非劣效性（3.20%比2.83%，HR=1.14，95%CI 0.80~1.62，P非劣=0.06）；在主要不良心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死、明确的支架血栓及卒中）方面，两组间差异无统计学意义（2.76%比1.86%，HR=1.50，95%CI 0.99~2.26）；在TIMI大出血和小出血事件方面，1个月DAPT较12个月DAPT明显降低出血风险（0.54%比1.17%，HR=0.46，95%CI 0.23~0.94）。STOPDAPT-2 ACS研究未取得阳性结果的原因之一可能是DAPT时间过短。一项对比药物洗脱支架置入术后短期DAPT转SAPT策略和长期DAPT效果的荟萃分析表明，与3个月DAPT转SAPT患者相比，1个月DAPT转SAPT的患者支架内血栓、心肌梗死风险呈增高趋势［1］。另外，既往TWLIGHT［4］和TICO［5］研究都是在PCI术后予DAPT 3个月后降阶为P2Y12受体抑制剂单药治疗，结果显示与长期DAPT治疗组相比，DAPT 3个月后降阶为P2Y12单药治疗的净临床获益明显提升。行PCI的冠心病患者中，具有高出血风险者占比可达45%［6］，而既往的随机对照临床研究往往排除了此类患者。2021年ESC年会期间发布的MASTER DAPT研究是一项全球多中心随机对照研究，也是全球首个在高出血风险冠心病患者中探索最佳DAPT方案的随机对照研究，纳入了4 579例置入第二代药物洗脱支架的患者，在接受1个月DAPT后，被随机分配到标准DAPT（中位DAPT时间193 d）或缩短DAPT（中位DAPT时间34 d）组，并根据患者是否有口服抗凝药适应证再次分组。随访1年结果显示，在净不良临床事件［包括全因死亡、心肌梗死、卒中、出血学术研究联合会（BARC）定义的3或5型大出血的复合终点］发生率方面，缩短DAPT组非劣效于标准DAPT组（7.5%比7.7%，P非劣<0.01）；在主要不良心脑血管事件（包括全因死亡、心肌梗死、卒中复合终点）方面，缩短DAPT组非劣效于标准DAPT组（6.1%比5.9%，P非劣=0.001）；在大出血和临床相关非大出血（6.5%比9.4%，P优效<0.001）及BARC 2型出血（4.5%比6.8%，95%CI -3.59~-0.9）方面，缩短DAPT组均优效于标准DAPT组［7］。MASTER DAPT是一项开放标签研究，抗血小板药物的种类由医生决定。该研究发现氯吡格雷是使用最频繁的抗血小板药物；标准DAPT组中使用氯吡格雷联合阿司匹林的患者占78.7%，缩短DAPT组中使用氯吡格雷单药治疗的患者占53.9%。由此可见，对高出血风险患者，多数医生首选的抗血小板药物是氯吡格雷，可能是考虑到使用氯吡格雷更利于达到出血与缺血风险的平衡，从而使患者获益最大。MASTER DAPT研究结果也证实，对于高出血风险患者，予以氯吡格雷联合阿司匹林1个月后转为氯吡格雷单药治疗是优化的抗栓方案。TARGET SAFE研究是一项由韩雅玲牵头、正在开展的前瞻性、双盲、非劣效、多中心、随机对照临床试验，旨在评估高出血风险患者PCI术后1个月或6个月DAPT治疗方案的临床安全性和有效性［8］，期待此研究结果的发布为我国具有高出血风险的冠心病患者提供一种安全、有效的治疗策略。三、稳定期冠心病患者长期SAPT选择：氯吡格雷或阿司匹林对于PCI术后稳定期患者的长期SAPT药物选择，目前临床仍以阿司匹林为主［9, 10］。韩国学者开展的HOST-EXAM研究的结论已在2021年ACC会议上发布［11］。研究对象为PCI术后接受（12±6）个月DAPT、无临床事件的患者，随机分为单用阿司匹林或者氯吡格雷治疗组，该研究证实PCI术后长期使用氯吡格雷单药治疗的临床净获益优于阿司匹林，每治疗51例患者，氯吡格雷可减少1例净不良临床事件（全因死亡、非致死性心肌梗死、卒中、ACS再入院，BARC≥3型出血）。2021年ESC年会期间，HOST-EXAM研究的成本-效益分析结果被予以公布。该分析进一步讨论PCI术后患者长期使用氯吡格雷或阿司匹林单药治疗的成本效益。研究显示，在英国和美国，终生使用氯吡格雷单药治疗的整体医疗费用较阿司匹林更低，而韩国则相反。原因在于医疗体制和药品价格不同，在英国和美国，氯吡格雷与阿司匹林的价格差异小，而在韩国两者差异较大。因此研究者认为在氯吡格雷和阿司匹林价格差异较小的国家，氯吡格雷应该成为长期SAPT的首选。STOPDAPT-2 ACS及MASTER-DAPT研究分别回答了高缺血风险、高出血风险人群PCI术后抗血小板治疗降阶策略问题。高缺血风险人群可选择DAPT 3个月降阶为P2Y12受体抑制剂单药治疗，或替格瑞洛联合阿司匹林治疗1个月降阶为阿司匹林联合氯吡格雷的DAPT。而高出血风险患者可进行DAPT 1个月后转为P2Y12受体抑制剂单药治疗。2017年ESC DAPT指南和2021年中国DAPT共识均推荐，对于出血风险较高的慢性冠状动脉综合征患者可考虑1~3个月的DAPT，而对于出血风险较高的ACS患者可考虑3~6个月DAPT后停用P2Y12受体抑制剂。新研究结果的发布将为高出血风险患者DAPT疗程及停用DAPT后抗血小板药物的选择提供新的证据。但是，目前对于兼具高缺血及高出血风险（即双高风险）人群的最佳抗血小板治疗策略并不明确，是临床工作中最为棘手的难题［12］。由韩雅玲主持的OPT-BIRISK研究是全球第一个探索双高风险ACS患者最佳抗血小板策略的大规模双盲、安慰剂随机对照研究，已完成7 700余例ACS患者的入选，研究目的是评估PCI术后使用氯吡格雷单药治疗较阿司匹林联合氯吡格雷的DAPT策略是否能减少出血事件［13］。未来OPT-BIRISK研究结果的公布将为临床双高风险人群的最佳降阶治疗策略提供参考。总之，决定PCI术后缩短或延长DAPT持续时间，以及降阶或升阶抗血小板治疗策略是十分复杂的，需要医生权衡患者的临床表现、病变解剖特征、手术操作和实验室检查结果，以及风险评分和血小板功能或基因检测结果。此外，患者的出血和缺血风险可能会随时间而变化，由风险评分或其他分层方法决定的DAPT策略也不应该是静态的，应定期重新评估。因此，随着PCI术后优化抗血小板策越研究的深入，未来的研究须指出如何对患者进行最佳分层，并为其制定高度个性化的治疗方案。
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