三尖瓣反流（tricuspid regurgitation，TR）是常见心脏瓣膜疾病之一，中/重度TR在一般人群中的患病率约0.55%，且随年龄增长而增加，75岁以上人群中该比例达3.96%^［1］。中/重度TR是心血管死亡和全因死亡的预测因素，且独立于左心功能、肺高血压以及右心收缩功能，提示TR不仅是疾病严重程度的标志，也是不良临床结局的促成因素，减少TR可能改善长期预后^{［2, 3, 4］}。然而，临床上中/重度TR几乎均使用药物保守治疗，外科手术治疗率仅约0.5%~2.6%，其中绝大部分（85%）是其他心脏手术过程中同时干预三尖瓣^{［1, 5, 6］}。单纯三尖瓣修复或置换手术极少开展，其院内死亡率高达8.8%，而且相比于药物治疗似乎并未增加患者远期生存率；这可能是由于TR起病相对隐匿，出现症状体征时已发生较为严重的右心功能不全和/或终末器官功能损害，导致外科手术围术期死亡风险增加^{［7, 8 ］}。随着经导管主动脉瓣介入治疗的成功推广和二尖瓣介入治疗的蓬勃发展，研究者开始聚焦于经导管三尖瓣介入治疗，以期探索最佳TR治疗方案，减轻疾病负担。

一、经导管三尖瓣修复（transcatheter tricuspid valve repair，TTVr）的现有证据与局限

TTVr包括缘对缘瓣叶修复、瓣环成型、反流口填充等类型^［9］。多项救治性临床应用研究或早期可行性临床试验的结果显示了这些TTVr术式的安全性与不同程度的有效性^{［10,11,12,13］}。Trivalve注册研究在TR人群中通过倾向性评分匹配了经导管三尖瓣介入治疗（绝大多数是TTVr）队列与药物保守治疗队列，结果显示成功实施TTVr使得重度TR患者的全因死亡与心力衰竭住院风险降低了40%，TTVr操作失败人群与药物保守治疗人群结局相似，缘对缘瓣叶修复术式与其他术式之间差异未见统计学意义^［14］。虽然该项研究结果尚需随机对照试验进一步验证，但是初步表明了TTVr减少反流量后可改善长期预后。然而，进一步的研究发现，许多TR患者可能因为瓣膜解剖或经食道超声心动图质量欠佳等因素无法获益于TTVr。例如，倘若有效反流孔面积>0.7 cm²、对合裂隙>6.5 mm、严重瓣叶牵拉或非中心性/前隔联合部反流，缘对缘瓣叶修复术式的操作成功率明显降低^［15］。起搏电极导线直接压迫隔瓣、瓣叶抓捕区域钙化或存在三尖瓣狭窄时，缘对缘瓣叶修复术式也难以成功。此外，即使在经严格选择的TR人群中，TTVr通常也难以可靠地降低反流量，例如在TRILUMINATE研究中，使用Triclip进行缘对缘瓣叶修复术后30 d随访时仅有57%的患者反流严重程度降至中度及以下^［10］。因此，探索具有通用性全覆盖潜能（即满足各种类型瓣膜解剖）且能最大程度降低反流量的经导管微创治疗方案，越发引起人们的重视。

二、经导管三尖瓣置换（transcatheter tricuspid valve replacement，TTVR）的发展现状

TTVR或许能突破TTVr所面临的局限，按照设计理念可将其分为原位TTVR与异位TTVR。原位TTVR是将人工瓣膜置于自体三尖瓣解剖位置，替代其功能，消除收缩期反流，减轻右心房压力与右心室前负荷，改善体循环淤血，逆转右心室重构。异位TTVR是将人工瓣膜植入上腔和或下腔静脉，减少静脉反流量，改善体循环淤血，但可能无助于右心室逆重构与功能恢复，更多是作为TTVr或原位TTVR的补充方案应用于姑息治疗。目前，多款TTVR器械处于临床前或早期临床试验阶段。

Lux-Valve（宁波健世科技股份有限公司）是由自膨式镍钛合金支架、牛心包瓣叶、自适应涤纶防漏环、前瓣夹持装置以及室间隔锚定装置组成，具有4种尺寸型号（30~55 mm）。操作时经右侧胸壁右心房切口途径使用32-F可调弯输送系统将瓣膜送至三尖瓣位置后释放，其锚定不依赖径向支撑力，通过室间隔锚定装置与前瓣夹持装置固定瓣膜^［16］。即将发表的部分救治性临床应用研究结果（12例）显示，器械成功率达91.7%，30 d随访时所有患者反流严重程度降至中度及以下，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级明显改善，起搏器植入率为0，死亡率为8.3%，提示了较好的安全性与有效性。注册上市前确证性临床试验（TRAVEL）正在进行中，计划纳入150例重度TR患者，结果值得期待。

EVOQUE（美国Edwards Lifesciences公司）是由自膨式镍钛合金支架、牛心包瓣叶、编织物裙边以及瓣叶夹持装置组成，具有44和48 mm两种尺寸型号；操作时经股静脉途径使用28-F多向可调弯输送系统将瓣膜送至三尖瓣位置后同轴释放，通过径向支撑力与瓣叶夹持达到锚定。近期发表的多中心重度TR救治性临床应用研究（25例）显示，即刻操作成功率达92%，30 d随访时96%患者反流严重程度降至中度及以下，NYHA心功能Ⅰ或Ⅱ级的比例从术前4%上升至76%，起搏器植入率8%，死亡率为0，初步表明了其安全性与有效性^［17］。即将启动的TRISCEND Ⅱ Pivotal Trial（NCT04482062）计划纳入675例重度TR患者，随机分配至EVOQUE或优化药物治疗组，进一步验证其安全性与有效性。

Gate（美国Navigate公司）是由自膨式镍钛合金支架、马心包瓣叶、编织物裙边以及瓣叶抓捕装置组成，共有4种尺寸型号（40~52 mm）；操作时经胸壁右心房切口或颈静脉（已弃用）途径使用48-F输送系统将瓣膜送至三尖瓣位置后释放，锚定机制与EVOQUE相似。近期发表的多中心重度TR救治性临床应用研究（30例）显示，即刻操作成功率达87%，中转开胸手术5%，起搏器置入率10%，院内死亡率10%，30 d随访时成功TTVR的患者中95%反流严重程度降至中度及以下，NYHA心功能Ⅰ或Ⅱ级的比例从术前14%上升至77%，初步表明其安全性与有效性可被接受^［18］。

此外，经股静脉途径的Cardiovalve（美国Boston Scientific公司）和Intrepid（美国Medtronic公司）TTVR系统正在开展早期可行性临床研究，经股静脉途径的TRiCares（法国TRiCares公司）和经颈静脉途径的TriSol（以色列TriSol公司）TTVR系统尚处于临床前阶段，尚无公开数据发表。

多款异位TTVR系统初步显示了其不同程度的安全性与有效性。经导管主动脉瓣置换系统SAPIEN XT（美国Edwards Lifesciences公司）早期救治性应用于重度TR时展示了较高的操作成功率^［19］，但随后的TRICAVAL随机对照试验却因为瓣膜移位（4/14）引起的安全问题而提前终止，初步结果似乎并不优于药物治疗^［20］；评估下腔静脉植入SAPIEN XT安全性与有效性的HOVER研究仅纳入6例患者后即处于停止招募状态^［21］。TricValve［澳大利亚Pepperl+Fuchs（P+F）公司］是由自膨式镍钛合金支架与挂载于支架上的牛心包瓣膜组成，针对上腔静脉与下腔静脉的解剖特点分别设计。救治性临床应用研究显示了其具有较好的安全性，可减少腔静脉反流量，改善临床症状^{［22, 23］}。两项（NCT03723239，NCT04141137）分别在美国和欧洲开展的早期可行性临床研究正在进行中。TriCento（德国New Valve Technology公司）是一款基于CT影像个体化设计的、植入腔静脉的异位TTVR系统，朝向三尖瓣侧开窗的覆膜支架两端装载猪心包瓣膜以消除静脉反流。救治性临床应用研究的结果显示其似乎是安全的，可以一定程度改善症状^{［24, 25］}。

三、TTVR面临的挑战

TR具有较大的异质性，其中超过95%是继发于三尖瓣瓣环扩张和或瓣叶牵拉，左心病变和/或肺高压引起的右心室后负荷增加与右心室重构是最常见病因（85.4%），疾病进程以及预后可能与潜在病因密切相关^［1］。由于其异质性和证据的缺乏，TR最佳干预时机存在较大争议，理论上应在右心室功能不可逆性损害之前，同时也需充分考虑左心病变严重程度和/或肺循环血流动力学情况、终末器官功能损害程度，避免反流严重程度减轻之后右心室后负荷增加导致右心衰竭加重，或左心前负荷增加引起左心功能恶化，或干预效果不能持久再次出现严重反流，或终末器官功能障碍难以逆转^{［26, 27, 28］} 。目前，临床实践指南关于外科三尖瓣修复或置换的推荐意见也仅是基于较低级别证据（B-NR或C级），经导管三尖瓣介入治疗干预指征与时机亟待证据支持。

TTVr或TTVR可能的目标人群主要包括外科开胸手术禁忌或高危的以下患者：既往左心瓣膜疾病外科开胸术后严重TR、左心瓣膜疾病经导管介入治疗术后严重TR、起搏电极相关严重TR、继发性单纯的严重TR（例如主要机制是心房颤动致瓣环扩张引起的TR）、非感染性或先天性的原发性严重TR。两者之间如何选择，主要取决于预期TTVr能否将反流严重程度降至中度以下甚或更低级别、预期TTVr治疗效果能否持久以及解剖条件是否适合TTVR，外科三尖瓣修复或置换的选择策略可能具有一定参考价值^{［28, 29］}。具体而言，有效反流孔面积与对合裂隙过大、显著瓣环扩张、严重瓣叶牵拉、非中心性/前隔联合部反流、起搏电极导线直接压迫隔瓣、瓣叶钙化或医源性损伤、三尖瓣狭窄等情形可能使得TTVr操作成功率与治疗效果降低^{［10, 11, 15］}，经食道超声心动图质量欠佳（例如其他位置存在机械瓣膜时）也将限制TTVr的实施，这些情况下倘若解剖条件合适可优先选择TTVR。如何优化TTVr或TTVR选择还需要更多证据，多学科心脏瓣膜团队的决策具有重要意义。

三尖瓣复杂的解剖位置与结构给TTVR器械设计及体内操作带来了巨大的挑战。目前正在研究的器械使用了经胸壁右心房切口、经颈静脉和经股静脉等入路途径。经胸壁右心房切口具有较短的输送路径，能更好地同轴释放瓣膜，但是显著增加肺部并发症与出血风险，延长住院时间，降低获益可能^［18］。经静脉途径创伤小，但是面临的挑战是如何将大尺寸的TTVR瓣膜（远大于经导管主动脉瓣甚或二尖瓣）装载进输送系统、极限角度调弯以后送至自体三尖瓣位置、进一步多向调弯实现与三尖瓣瓣环同轴，这对器械设计提出了重大的工程学要求，也可能增加血管并发症风险。同时，由于三尖瓣瓣环在数字减影血管造影术（DSA）下缺乏解剖标志，给TTVR瓣膜准确定位带来了困扰，右冠状动脉置入导丝或实时经食道超声心动图引导可能具有帮助。更重要的是，由于三尖瓣瓣环是非钙化的动态马鞍形结构，周围组织结构具有弹性且较为脆弱，如何选择合适尺寸的TTVR瓣膜并将其稳固锚定密封是难题，现有的器械大多通过夹持自体瓣膜和选择尺寸稍大于瓣环的TTVR瓣膜获得径向支撑力实现锚定密封，国产Lux-Valve创新地利用室间隔锚定键和自体瓣叶夹持实现目的^{［17, 18］}，但是这些锚定机制的长期稳定性尚待验证，三尖瓣瓣环被动维持现有大小可能也不利于右心室逆重构^［16］。

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目前，TTVR开展例数极少，相关并发症的范围尚不清楚，亦缺乏终点事件的标准定义。引起研究者担忧的主要并发症包括：瓣膜锚定不良、传导阻滞、出血事件、瓣膜血栓、术后右心功能恶化等。瓣膜锚定不良可能是由于选择了非最佳尺寸的TTVR瓣膜或操作时定位释放失败，将造成瓣周漏、瓣膜移位或栓塞、中转开胸干预等不良情况，仔细的多模态影像评估、病例筛选、术前规划和术中操作至关重要^{［17, 18, 27］}。传导阻滞是由于房室结邻近三尖瓣隔瓣环，受到TTVR瓣膜直接压迫所致，使用EVOQUE或GATE系统进行TTVR以后起搏器置入率达8%~10%，而非径向支撑力依赖的Lux-Valve暂未出现术后置入永久起搏器事件^{［17, 18, 30］}。如何管理TTVR相关传导阻滞面临难题，置入起搏电极导线可能影响TTVR瓣膜功能，无导线起搏器有助于解决问题，但后续产品迭代更新时应考虑如何降低传导阻滞的发生率。TTVR相关出血事件发生率约8.3%~13.0%，主要与器械入路相关，进一步降低输送系统尺寸有助于解决问题，但这同时涉及改进TTVR瓣膜设计。瓣膜血栓是研究者担忧的另一个重要问题，由于右心系统流速与压力远低于左心系统，瓣膜血栓风险明显更高，如何优化术后抗栓方案将是TTVR成熟推广时所必须解决的问题^［31］。TTVR术后右心功能恶化可能出现在术前右心功能严重受损和/或存在严重肺高压的患者^［32］，当反流量显著减少甚或消除以后，右心室后负荷增加，由于右心室对于压力变化更加敏感，可能出现右心衰竭或逆重构不显著，获益受限。多参数综合评估右心室收缩功能以及肺循环血流动力学情况，严格筛选可能获益的患者，有助于避免TTVR术后右心功能恶化。

TR相关疾病负担日益引起了重视，经导管三尖瓣介入治疗为外科开胸手术禁忌或高危的患者带来了希望。TTVr对于解剖条件具有较高的要求且难以可靠地降低反流量，TTVR适用人群更广，同时能更好地降低反流量，具有良好的应用前景。目前，研究初步显示使用第一代器械进行TTVR具有良好的安全性和有效性，但是其发展仍面临诸多挑战。不过，随着创新器械加速涌现，高质量研究不断诞生，我们有理由对TTVR治疗持有谨慎乐观的态度。

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